Las acciones fisiológicas de las hormonas tiroideas sobre el desarrollo del SNC, al igual que en el resto del organismo, son debidas a la interacción de la hormona tiroidea activa, T3, con receptores nucleares. Estos receptores son factores de transcripción cuya actividad es modulada por la unión del ligando. Hay varias isoformas de receptor de T3, que son a su vez productos de dos genes denominados TR α y TR β. Estos dos genes, localizados en distintos cromosomas, originan varias proteínas. El gen TR α codifica tres proteínas, denominadas TR α1, TRv α2 y TRv α3, que difieren en el extremo carboxilo y se originan a partir del mismo transcrito mediante procesos de splicing alternativo.
De estas tres proteínas, sólo el TR α1 es un auténtico receptor, puesto que es capaz de unir T3 y activar o reprimir genes diana. Las variantes TRv α 2 y TRv α 3 no unen T3 y es posible que en determinadas circunstancias antagonicen la acción de la hormona.
El gen TR α también produce proteínas truncadas, denominadas Δ α1 y Δ α2, cuyo papel fisiológico no es bien conocido, pero podrían desempeñar un papel en la regulación del desarrollo intestinal. Por su parte, el gen TR β también origina varias proteínas, de las cuales dos son conocidas desde hace tiempo, las TR β1 y TR β2, y otras dos que han sido identificadas recientemente, TR β3 y la proteína truncada ΔTR β3. Las proteínas producto del gen TR β se diferencian en el extremo aminoterminal y todas son capaces de unir T3. La proteína truncada delta TR β3, por su parte, no se une a ADN. Así pues, existen al menos cuatro formas distintas de receptor de T3 (una de ellas producto del gen α, y las otras tres producto del gen β), entendiendo por receptor la molécula capaz de unir T3 y ADN. Además, hay una serie de proteínas producidas por los mismos genes, de las cuales sólo ΔTR β3 tiene la propiedad de unir T3. La razón de la existencia de varias moléculas receptoras no se conoce, y el papel fisiológico de cada una de ellas y su contribución individual a los efectos tan diversos de las hormonas tiroideas se está empezando a diseccionar gracias al uso de animales modificados genéticamente. El uso de animales deficientes en isoformas específicas del receptor de T3 han permitido asignar algunas funciones específicas para dichas isoformas. Así, por ejemplo, se sabe que TR β está implicado en regulación de la secreción de TSH (TR β2), metabolismo hepático (TR β1), audición (TR β1) y generación de fotorreceptores específicos para determinadas longitudes de onda (TR β2), mientras que TR α1 controla la función cardíaca y el desarrollo intestinal. Los animales deficientes de todas las formas de receptor son viables y presentan un incremento desmesurado de la secreción de TSH y de hormona tiroidea, retraso en el crecimiento, e intolerancia al frío, pero no tienen anomalías obvias en desarrollo del SNC, lo que resulta muy paradójico, teniendo en cuenta las alteraciones profundas en el desarrollo posnatal debidas a la deprivación de hormona tiroidea desde períodos tempranos del desarrollo.
