Las hormonas tiroideas cumplen funciones muy importantes durante el desarrollo, interviniendo en la maduración de muchos tejidos, como el SNC, el hueso o el intestino. Además, en el individuo adulto contribuye al mantenimiento de la función de casi todos los tejidos, pero especialmente hígado, sistema nervioso y corazón.
No está muy claro el mecanismo por el cual las hormonas tiroideas pasan al interior de las células. Tradicionalmente se ha considerado que se trata de un mecanismo de difusión pasiva, debido a la naturaleza hidrofóbica de T4 y T3. Sin embargo, se ha descripto mecanismos de transporte facilitado en algunas líneas celulares de cultivo, como neuroblastomas, fibroblastos, células musculares y hepatocitos. Recientemente, se ha descripto una fracción del RNAm que es capaz de estimular la captación de T3 cuando se inyecta en huevos de Xenopus. Esta observación sugiere la presencia de un RNAm en esa fracción que codificaría una proteína de transporte.
Mecanismo de acción a nivel nuclear.
En el interior de la célula, T3 se encuentra unida de forma reversible y con baja afinidad a un gran número de proteínas; la T3 unida a proteínas está en equilibrio con una fracción en estado libre que es 2-3 veces mayor que la del plasma. Pero es en el núcleo donde la T3 se concentra en forma eficiente, siendo la concentración de T3 libre nuclear 50-250 veces mayor que en el citosol. Los núcleos de las células sensibles a T3 poseen proteínas que tienen gran afinidad por T3 y que actúan como receptores. La naturaleza de estas proteínas se conoce bien en la actualidad desde que en 1987 se identificaron como productos del homólogo celular del oncogen V-erbA (responsable de la eritroblastosis aviar).
Los receptores de T3 (TR) son factores de transcripción que reconocen secuencias específicas reguladoras en los genes diana, llamadas elementos de respuesta a T3 (TRE). La actividad transcripcional de estas proteínas se modula por la unión del ligando. En ausencia del ligando, poseen una fuerte actividad represora de la actividad génica. La unión de la hormona tiene dos efectos: anular la represión y, dependiendo de la dosis de hormona y del gen diana, aumentar la transcripción de éste. Estas proteínas tienen gran semejanza con los receptores nucleares para otras hormonas como los esteroides y el ácido retinoico, por lo que se incluyen dentro de una misma familia.
Los receptores nucleares son proteínas que tienen una estructura modular, es decir, que diferentes partes de la misma poseen funciones bien diferenciadas. Se distinguen las siguientes regiones funcionales:
- La región aminoterminal (dominio A/B) posee una función activadora independiente del ligando, lo que le confiere una cierta autonomía, esta región se denomina también AF-1 (activation function-1).
- La región de unión al DNA (dominio C) contiene una estructura denominada dedos de zinc, consiste en una cadena polipeptídica que contiene cuatro cisteínas unidas a un átomo de zinc y contiene la información necesaria para el reconocimiento de las secuencias específicas en el DNA; los receptores nucleares poseen dos dedos de zinc.
- Una región denominada bisagra (dominio D), que une la región de unión al DNA con la de unión al ligando, esta región tiene actividad represora.
- La región de unión al ligando (dominio E/F) y la región carboxiloterminal (F) de función activadora de la transcripción dependiente de ligando AF-2 (activation function-2).
Se conocen dos formas de receptor denominados a y b, codificados por distintos genes: el gen a en el cromosoma 17, y el gen b en el cromosoma 3. Estos genes dan lugar, a su vez, a distintas isoformas por proceso de splicing alternativo, que se conocen con los nombres de TR α1, TR α2, TR β1 y TR β2. La diferencia entre el TRα1 y el TR α2 se encuentra en el extremo carboxiloterminal de la proteína, específicamente en los dominios E/F. Como consecuencia de esto, la TR α2 no posee la capacidad de unirse a la hormona, por lo que no se la puede considerar un auténtico receptor. Esta proteína posee intacta las regiones A-D de la TR α1, por lo que se uniría a las mismas secuencias que éste, con la diferencia de que su actividad no es regulable por T3. Por esta razón se la ha considerado un inhibidor de la acción mediada por la TR. La diferencia entre TR β1 y TR β2 se encuentra en el extremo aminoterminal región A/B, siendo idénticas las regiones de unión al DNA y al ligando.
El análisis de la expresión de los RNAm de cada isoforma revela que en el músculo cardíaco y esquelético y en grasa parda predomina el TR α1, mientras que el TRβ1 es la isoforma más abundante en hígado, riñón y cerebro. TRβ2 es especialmente abundante en la hipófisis, aunque también se ha detectado su RNA en hipotálamo durante el desarrollo.
La actividad transcripcional de los receptores procede de interacciones complejas con el DNA, de la unión del ligando y de la interacción del receptor con otras proteínas. Estas actividades están localizadas en distintos dominios funcionales de la molécula del receptor, como hemos indicado anteriormente. La región de unión al DNA reconoce secuencias específicas, denominado TRE, situadas generalmente en la región promotora de los genes regulados, aunque se ha descripto TRE en los intrones. Las secuencias de reconocimientos son variaciones de la secuencia concenso AGGTCA, que también es reconocida por los receptores de estradiol, de ácido retinoico, y de otros factores transcripcionales. La unión al DNA se localiza en la región C, de dedos de zinc, distinguiéndose dos subregiones, una que es capaz de reconocer la secuencia de nucleótidos (caja P) y otra que reconoce el espacio entre los hemisitios. Los receptores de T3 activados por la hormona pueden interaccionar con otros sistemas de señalización como la JUN cinasa sin necesidad de unión al DNA mediante interacción proteína-proteína.
Los receptores de T3, al igual que otros miembros de la familia, ejercen su acción sobre la maquinaria transcripcional mediante la interacción con un grupo de proteínas correguladoras. Estas proteínas no se unen al DNA, sino que establecen interacciones proteína-proteína con los receptores de T3, por un lado y con los componentes de la maquinaria transcripcional por otro.
Las proteínas correguladoras se han clasificado en dos tipos, correpresoras y coactivadoras, según medien los efectos de los receptores sobre activación o sobre represión génica. La capacidad de interacción con correpresores radica fundamentalmente en la región bisagra de la molécula de receptor, mientras que la unión con coactivadores se localiza principalmente, aunque no exclusivamente, en la región F en el extremo carboxiloterminal. La actividad represora de los receptores en ausencia de ligandos se debe a la interacción con proteínas correpresoras, estas proteínas son enzimas con actividad desacetilasa y producen desacetilación de las histonas. Las histonas desacetiladas hacen que la cromatina adopte una conformación compacta que dificulten la transcripción del gen.
La unión de la hormona al receptor induce un cambio estructural que impide la unión del correpresor, liberándose éste. Al mismo tiempo se exponen residuos de la región F implicados en la unión de otro grupo de proteínas denominadas coactivadoras, las proteínas coactivadoras poseen actividad acetilasa, por lo que su reclutamiento por los receptores activados origina la acetilación de las histonas y facilita la transcripción génica.
La unión de la hormona al receptor induce un cambio estructural que impide la unión del correpresor, liberándose éste. Al mismo tiempo se exponen residuos de la región F implicados en la unión de otro grupo de proteínas denominadas coactivadoras, las proteínas coactivadoras poseen actividad acetilasa, por lo que su reclutamiento por los receptores activados origina la acetilación de las histonas y facilita la transcripción génica.
Mecanismo de acción a otros niveles.
A nivel mitocondrial: estimulación de la adenino nucleótido translocasa (ANT) que transporta el ADP citosólico a la mitocondria. Este a su vez funciona como modulador alostérico positivo de las enzimas del ciclo de Krebs y se favorece así la síntesis de ATP y el aumento del consumo de oxígeno, efecto que se complementa además con la inducción de la síntesis de citocromos y proteínas de la fosforilación oxidativa por la inducción génica (por la estimulación de la actividad mitocondrial se produce aumento del tamaño y cantidad de crestas mitocondriales).
A nivel citosólico: se conocen receptores citosólicos cuya función es poco clara pero, que teóricamente serían formas de estacionar la hormona para situaciones de necesidad.
Otro de los efectos de esta hormona es la activación de la Na/K ATPasa que implica la activación de mecanismos de transporte de membrana, favoreciendo el ingreso de aa, glucosa y nucleótidos a la célula y en el caso de las células musculares y nerviosas modifica la actividad de los canales de calcio dependiente de voltaje, favoreciendo la despolarización.
También esta hormona actúa sobre el metabolismo de los neurotransmisores, favoreciendo la activación de enzimas mediadoras como acetilcolinesterasa y modifica la expresión de los receptores como por ejemplo up regulation de receptores b-adrenérgicos por desenmascaramiento.
